Плейотропные эффекты статинов у больных атеросклерозом

ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ У БОЛЬНЫХ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ Научный руководитель: к.м.н., доц. Клименко Н.И. Выполнила: студентка VI курса I мед. ф-та 6 группы Бессонова А.В.

АТЕРОСКЛЕРОЗ это хроническое многофакторное заболевание, в основе которого лежит воспалительный процесс в участках сосудов эластического и мышечно-эластического типа с повышенным гемодинамическим напряжением, обусловленный нарушением метаболизма липидов и дисфункцией эндотелия, с вовлечением в процесс клеток и цитокинов с последующим разрастанием соединительной ткани и образованием фиброзных бляшек в артериальной стенке.

Атеросклероз является одной из основных причин инвалидизации и смерти пациентов. На такие последствия атеросклероза,как инсульт головного мозга и инфаркт миокарда, приходится, соответственно, 27% и 51% от всех смертей. Каждые трое из четырех умерших скончались от атеросклеротического поражения сосудов головного мозга и сердца, и только один – от травм, онкологических заболеваний, СПИДа или других заболеваний Эти эпидемиологические данные - свидетельство явного неблагополучия с профилактикой и лечением данного заболевания в нашей стране и в мире в целом. Ситуация тем более обидная, что в настоящее время известны причины и механизмы развития данной патологии, кроме того на вооружении у медиков имеется широкий спектр гиполипидемических препаратов, среди которых наиболее эффективными являются статины.

4S (Scandinavian Simvastatin Survial Study) В исследовании участвовали 4444 больных со стабильной стенокардией и/или ИМ в анамнезе, с повышенным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) плазмы. В качестве основного лекарственного препарата применялся симвастатин в дозах 20 и 40 мг/день течение 5,4 лет. Это привело к снижению общей смертности на 30%, сердечно–сосудистой смертности на 42%, частоты острых коронарных синдромов на 34%, потребности в реваскуляризации миокарда – на 37%.

4S (Scandinavian Simvastatin Survial Study) результаты Абсолютное снижение смертности от всех причин оказалась наибольшим в группах больных с самым высоким исходным риском в изучаемой популяции. Авторы исследования 4S показали, что под влиянием лечения симвастатином риск смерти снижается и у тех пациентов, проблемы которых не были связаны в первую очередь с повышением уровня холестерина в крови. Таким образом, лечение статинами тем эффективнее, чем выше у пациента риск смерти, инфаркта, инсульта. Однако и пациентам со сравнительно низким риском статины пригодятся, так как и у них вероятность получить инфаркт или инсульт снижается, хоть и в меньшей степени, чем у их менее удачливых собратьев по несчастью.

Heart Protection Study Целью исследования было оценить способность статинов при длительном их приеме предотвращать развитие и осложнения сердечно–сосудистых заболеваний в группах умеренного и низкого риска.

Каскад терапевтических эффектов статинов: Плейотропные эффекты Благоприятные морфофункциональные изменения в артериях Достижение главных целей вторичной профилактике Влияние на неатерогенные кардиальные синдромы Влияние на некардиальную патологию Терапевтическое воздействие статинов

Механизм действия статинов

ВЛИЯНИЕ НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ ПРИ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ: нарушается локальная продукция NO, увеличивается количество супероксида, который инактивирует NO, стимулирует окисление ЛПНП способствует повреждению мембран эндотелиоцитов, приводя к повышению проницаемости сосудистой интимы для окисленных ЛПНП, моноцитов, СРБ поисходит стимуляция секреции эндотелиоцитами молекул адгезии, а также Е-селектина

Активация синтеза NO и внутриклеточного цАМФ; Улучшение барьерной функции эндотелиоцитов в отношении окисленных ЛПНП Предотвращение тромбин-индуцируемой перестройки цитоскелета и активациции адгезивных свойств эндотелиоцитов Существенно снижает проницаемость сосудистой стенки

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ СРБ Наиболее крупным исследованием действия статинов на уровень СРБ было MIRACL, в котором применение аторвастатина в дозе 80 мг/сутки, начатое в течении 24-96 ч от возникновения симптомов ОКС, в течении 16 недель привело к существенному снижению кардиальных инцидентов, инсультов и потребности в неотложной госпитализации пациентов с нестабильной стенокардией. СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО), стимулируюших синтез молекул адгезии

ДРУГИЕ ЭФФЕКТЫ: Уменьшение инфильтрации артериальной стенки макрофагами Уменьшение продукции эндотелием хемоарактантного протеина, способствующего миграции лейкоцитов в субэндотелиальное пространство Торможение миграции и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток Увеличение числа стволовых клеток эндотелия и активация их функции, приводящая к ангионеогенезу в ишемизированных тканях

СТАБИЛИЗАЦИЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ Истончению и ослаблению фиброзной капсулы способствует: Быстрое, более чем на 30%, увеличение её мягкого ядра Воспалительный процесс, индуцированный окисленными ЛПНП: Активированные макрофаги экспрессируют матричные металлопротеазы, разрушающие коллаген Макрофаги и Т-лимфоциты продуцируют цитокины (ИЛ-1b, ФНО-а, ИНФ-g), оказывающие цитотоксическое действие на гладкомышечные клетки. Кроме того, они играют ключевую роль в моделировании гемостатических свойств эндотелия, приводя его в протромбогенное состояние

(продолжение) инактивируя макрофаги, статины уменьшают продукцию в них металлопротеаз и провоспалительных цитокинов, разрыхляющих покрышку атеросклеротической бляшки и тем самым дестабилизирующих ее Угнетение миграции и пролиферации гладкомышечных клеток приводит к уменьшению потенциального объема атеромы. влияние на гладкомышечные клетки; усиление синтеза коллагена

Атеротромбоз Нарушение целостности атеросклеротической капсулы (эрозия, трещина, надрыв, разрыв) приводит к контакту высокотромбогенных субэндотелиальных структур и содержимого бляшки с клетками крови и неизбежному образованию тромба с частичной или полной окклюзией сосуда. Этот процесс получил название атеротромбоза

УМЕНЬШЕНИЕ ТРОМБОГЕННОГО «ОТВЕТА»: При применении симвастатина снижение активности тканевого фактора моноцитов, снижение концентрации суммы фрагментов тромбина Уменьшение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 при увеличении производства тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках и понижении выраженности тканевого фактора Снижение экспрессии тканевого фактора моноцитов, который играет роль в тромбогенезе

ТОРМОЖЕНИЕ ФОРМИРОВАНИЯ И ОТЛОЖЕНИЯ ВНУТРИСОСУДИСТЫХ ТРОМБОЦИТАРНЫХ ТРОМБОВ ВСЛЕДСТВИЕ: Ингибируют АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов Снижают синтеза тромбина Снижают уровень фибриногена плазмы Увеличение фибринолиза Профилактика симвастатином тромбоцитоза (предиктор тромботических осложнений и тромбоза шунта) после АКШ Снижают вязкость крови (терапия симвастатином вызывает отчетливые позитивные изменения гемореологического профиля у больных ИБС на уровне микроциркуляции: снижение степени агрегатообразования и повышение пластичности красных кровяных клеток) Угнетают продукцию тромбоксана

ИММУНОСУПРЕССИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ Симвастатин и правастатин уменьшают число отторжений при пересадках сердца, т.е. оказывают иммунодепрессивное действие

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Снижение реактивности гладкомышечных клеток сосудов к катехоламинам Прямое сосудорасширяющее действие и антиишемическое действие статинов (уменьшение депрессии ST и времени до ее наступления при нагрузочных пробах, снижение периферического сопротивления, противодействие вазоспазму) Влияние на процесс ремоделирования миокарда ЛЖ путем ингибирования матриксных металлопротеаз

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Улучшение функции эндотелия Влияние на процесс ремоделирования миокарда ЛЖ Атниаритмическое действие Снижение уровня маркеров воспаления

ПРИМЕНЕНИЕ СТАТИНОВ ПРИ СД: В классическом исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) была проанализирована группа из 483 больных СДв подгруппе больных СД. В этой подгруппе был достигнут еще более выраженный эффект: было отмечено достоверное увеличение выживаемости на 55 %. оксид азота - один из стимулов, вызывающих при увеличении концентрации глюкозы высвобождение инсулина и увеличение потребления глюкозы тканями. статины способны активировать рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (PPAR), активация которых приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровней глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА: Уменьшение формирования депозитов бета-амилоида, т.о. уменьшая риск деменции Эффективность статинов при лечении и профилактике болезни Альцгеймера Уменьшение уровней изопреноид-белков (GGPP и FPP), которые являются важными в клеточной передаче сигналов

Профилактика и лечение остеопороза: Симвастатин и ловастатин снижают частоту переломов костей у пожилых, в т.ч. бедренной кости Симвастатин у женщин в менопаузе повышает плотность костей позвоночника, относительно не принимавших статины Уменьшение деятельности остеокластов при остеопорозе

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ: Симвастатин и ловастатин снижают насыщение холестерином желчи В высоких концентрациях способны приводить к растворению камней желчного пузыря симвастатином

ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ (1)

Плейотропные эффекты статинов (2)

Плейотропные эффекты статинов (3)

Плейотропные эффекты статинов (4)

Выводы: Статины – новое, очень удачное и эффективное средство для лечения атеросклероза, которое желательно было бы назначать всем пациентам после 50-ти лет, однако стоимость препаратов ограничивает применение. Обязательно назначение статинов пациентами с высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также после любого эпизода острого коронарного синдрома (по результатам многоцентровых исследований - в данном случае они являются одним из наиболее эффективных средств вторичной профилактики). Риск развития сосудистых осложнений у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа, сопоставим с таковым при атеросклерозе, в том числе коронарном. Именно поэтому эта категория больных требует безотлагательной терапии по коррекции нарушенного липидного метаболизма – то есть у них статины также являются препаратами выбора.

Выводы: Сочетания статинов с другими гиполипидемическими препаратами (например, секвестрантами желчных кислот) позволяет серьезно усилить эффект статинов и, в частности, обойтись низкими дозами препаратов для достижения желаемого уровня концентрации холестерина в крови. Плейотропные эффекты статинов позволяют успешно конкурировать им с ангиопластикой или другими хирургическими вмешательствами